原发性骨髓纤维化疾病病因

　一、发病原因

　　动物实验中MF可被某些化学物质、药物及病毒等诱发，注射抗骨髓血清也可成功地建立MF动物模型。但人类PMF的原因未明，观察到部分PMF患者曾暴露于甲苯、苯或电离辐射。日本原子弹爆炸辐射区的人群，PMF的发生率是未遭辐射人群的18倍。

　二、发病机制

　　原发性骨髓纤维化是起源于单个多能干细胞的克隆性血液病 原发性骨髓纤维化患者的造血细胞均表达同一型的6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)同工酶，即G-6PD A或B型之一。用X连锁限制性片断长度多态性(RFLP)分析，及随后发现11号染色体降钙素基因甲基化，证实患者外周血细胞为克隆性细胞;PMF进展期患者的血细胞中发现有N-ras癌基因12密码子突变及p53抑癌的失活;在体外干细胞培养体系中，患者外周血及骨髓的巨核细胞祖细胞(CFU-MK)数量明显增多，其他造血祖细胞，包括CFU-GM、CFU-E、BFU-E及CFU-GEMM的数量均有不同程度的增高，甚至有报告其外周血造血祖细胞较正常增加10～20倍。上述各种实验结果，结合临床上PMF可和其他骨髓增殖性疾病发生多种转化，且即可转化为急性髓性白血病，也可转化为急性淋巴细胞白血病，均支持IMF为克隆性造血干细胞疾病。

　　骨髓纤维组织并非肿瘤性增生，在成纤维细胞的体外培养体系中，患者的CFU-F(纤维细胞祖细胞)与正常人无异;患者的非造血细胞，包括成纤维细胞均表达G-6PD的二种同工酶，也无克隆性造血细胞的染色体异常。故认为骨髓成纤维细胞的异常增殖是对造血细胞克隆性增生的继发性反应。此外，在异基因骨髓移植、长期化疗或α干扰素治疗后，MF可消失，也支持上述观点。

　　原发性时骨髓巨核细胞常明显增生，在巨核细胞中合成，贮存于α颗粒中的各种生长因子，如血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、内皮细胞生长因子(ECGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、β-转化生长因子(β-TGF)及钙调蛋白均可促进纤维组织增生。其中PDGF较为重要，有致有丝分裂活性，促使成纤维细胞进入细胞周期及刺激其增殖和分泌胶原。近研究显示，β-TGF是PMF胶原沉积的主要调节因子，其也可在内皮细胞及巨噬细胞中合成。巨核细胞释放的血小板第4因子(PF4)通过抑制胶原酶活性，减少已形成的胶原降解。由此可见，巨核细胞过度增生及其释放的各种细胞因子在PMF发病学上有重要意义。早期PMF的骨髓病理切片中，几乎无例外地有巨核细胞明显增生，从形态学也提供了支持。另有报告，骨髓细胞释放的肿瘤坏死因子(TNFα，TNFβ)和白细胞介素-1(IL-l)也可刺激成纤维细胞增殖。上述各种细胞因子也可从其他克隆性造血细胞中释放，外周血及骨髓中它们的水平均升高。

　　免疫异常介导纤维组织增生，部分PMF患者血清中可检出各种自身抗体，如抗核抗体、类风湿性因子、抗心磷脂肪体;Coombs试验呈阳性反应;循环免疫复合物、补体活性及免疫球蛋白增高;骨髓中浆细胞样淋巴细胞增多;糖类皮质激素治疗有一定疗效。另有少数系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、硬皮病及淀粉样变合并MF的报告。有人认为免疫复合物可通过FC受体与血小板结合，促使其释放PDGF等细胞因子，导致纤维组织增生。故考虑部分PMF为与克隆性造血干细胞疾病无关的另一种免疫异常疾病，称为自家免疫性骨髓纤维化。

　　髓外造血的发病机制，早期文献均强调由于骨髓纤维组织增生，导致造血细胞逐渐减少，作为代偿，在胎儿期造血功能的脏器，如脾、肝、淋巴结等担负起部分造血功能，即髓外造血，又称髓样化生。上述肝器病理上已证实有造血功能，脾静脉血中CFU-GM数明显高于脾动脉血及外周血，即为脾具造血功能的佐证。但代偿造血学说不能解释PMF早期造血细胞正常，甚至过度增殖时，脾已出现髓样化生。故有作者提出髓外造血是由于异常造血细胞从骨髓逃逸，寄宿于其他脏器所致。形态学上也证实患者骨髓血窦内Ⅳ型胶原大量沉积及纤维化，窦壁完整性遭破坏，使异异常造血细胞得以进入循环。此外，髓外造血即使在PMF晚期，仍不占全身造血的主要地位。

原发性骨髓纤维化一般治疗

　原发性骨髓纤维化西医治疗

　一、治疗

　　PMF是一种进展缓慢、病程漫长的疾病，许多患者不经任何治疗可长期稳定。只有出现下列情况时才需治疗：

①巨脾且引起相应症状者;

②单项或多项血细胞数明显上升或减少者;

③骨骼疼痛者。针对患者具体病情，可选择下列治疗措施。

1.雄激素及蛋白同化激素

适用于以贫血为主的血细胞减少者，需长期应用，通过刺激骨髓造血祖细胞，使之生成更多的血细胞。约半数患者经3个月以上的治疗，红细胞可有不同程度的上升，或停止、减少输血，少数患者白细胞、血小板也有所升高。雄激素常用口服制剂为司坦唑(stanzolol)2mg，3次/d，其有肝毒性，故需定期监测肝功能。蛋白同化激素达那唑(darmzol)200mg，3次/d。

　　2.糖类皮质激素

伴溶血者，或血小板明显减少伴出血者可试用。应用1个月无效者，可较快逐渐减量停用，以避免严重不良反应的发生。有效者宜缓慢逐渐减量，部分患者需长期应用维持量。有报告用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，对部分患者取得较好疗效。剂量为20～30mg/(kg·d)，连续3天静脉滴注，然后更换口服制剂逐渐减量。皮质激素长期应用有诸多不良反应，应设法采取相应措施避免之。

　　3.细胞毒药物

适用于血细胞单项或多项明显升高者。该类药物可阻止造血细胞异常增生，其中通过抑制巨核细胞，使其产生的各种相关细胞因子减少，间接抑制成纤维细胞增殖而减轻纤维化。常用药物有白消安(busulfan，BUF)、羟基脲(hydroxyurea，HU)、硫鸟嘌呤(thioguanine，)、苯丁酸氮芥(chlorambucil，CBl348)。其中以羟基脲(HU)最为常用，0.5～1.0g/d，口服或每周2～3次，每次1.0～2.0g。上述药物除降低血白细胞外，部分患者肿大的脾可有不同程度的缩小。但长期使用，尤其是烷化剂，可能有诱发AL的危险，故主张短期、间歇应用。另有报告羟基脲(HU)对早期患者可能有逆转骨髓纤维化作用。必须强调，不少PMF患者对化疗甚为敏感，可发生严重的血细胞，甚至全血细胞减少，故宜谨慎使用。疗程中应定期追查血常规，及时调整剂量或停用。

　　4.抗纤维化药物

此类药物通过不同环节抑制胶原合成，或促进胶原分解。骨化三醇(1，25-双羟维生素D3)具抑制CFU-Meg增殖，从而降低成纤维细胞活性因子水平，减少胶原合成;同时促进CFU-GM增殖，使单核巨噬细胞产生更多的胶原酶，降解胶原及减少其沉积;不良反应为伴发高钙血症;使用剂量为0.5～2μg/d，分次口服。青霉胺是一种单胺氧化酶抑制剂，而胶原生成过程中需赖氨酸单胺氧化酶，故其具抑制胶原合成的作用;不良反应有恶心、味觉障碍、肝功损害，以及白细胞、血小板减低，故应慎用;剂量为0.3～0.6g/d，分次口服。秋水仙碱(colchicine)通过破坏细胞微小管，减少胶原前体的分泌，同时也增加胶原酶合成，加速胶原降解;其不良反应较多，包括恶心、纳差、腹胀、腹泻等胃肠道反应，以及周围神经炎祖血细胞减少;剂量为1mg/d，一次服用。

　　抗纤维化药物目前正在临床试用之中，由于均需长期服用，难有随机对照的疗效结果，故是否确有效，尚有争论。

　　5.干扰素α(IFNα) IFNα具抗细胞增殖作用，

通过抑制巨核细胞增生发挥效应;IFNα同时有降低TGF-β活性的功效，从另一途径抑制纤维化。临床应用有效者，表现为缓解骨痛，肝、脾缩小，增高或减少的血细胞回复正常。剂量为(3～5)×106U/d，每周3次，皮下或肌内注射。IFNα的治疗价值正在观察之中，由于需长期应用，价值又较昂贵，故难以普遍使用。此外，晚期患者肯定无效。另有报告并用静脉注射免疫球蛋白可改善血象及骨质硬化。

　　6.放射治疗 适应证：

①脾大伴脾周围炎或脾梗死引起剧烈疼痛者。

②巨脾伴明显压迫症状，但又无法耐受脾切除术者。

③因腹膜或胸膜髓样化生引起的腹水或胸腔积液。

④严重的局限性骨痛。

⑤髓外纤维造血肿瘤。按不同适应证进行相应的局部放疗可暂时缓解症状，但作用往往短暂，平均仅维持3.5～6个月。放疗有时尚可加重血细胞减少，故目前应用较少。

　　7.脾切除术

PMF是否行脾切除，至今仍有争论。主张切脾者强调手术有以下益处：

①缓解和巨脾有关的症状。

②消除脾功能亢进所致的血细胞减少，以及门脉血容量增加导致的稀释性贫血。

③缓解门脉高压症。反对者则提出手术有以下弊端：

①机体失去主要的代偿性髓外造血器官。

②与保守治疗相比，未延长生存期。

③术后部分患者血小板显著升高，可能发生血栓栓塞性并发症。

④部分患者可因肝内造血细胞浸润加重，造成肝进行性肿大，甚至肝功衰竭。⑤手术并发症可高达30%，包括术后出血，膈下血肿和(或)脓肿，胰尾损伤和(或)并发胰瘘，以及门脉残端血栓形成。

⑥手术死亡率较高，有经验的术者在10%以下，最高可达25%。

⑦有个别文献报道，脾切除可增加急性白血病的转化。

　　尽管有上述争论，严格掌握手术适应证仍能为一部分患者带来裨益，尤其是改善生活质量。术前必须肯定患者骨髓仍存在部分造血组织及功能，此为手术的先决条件。目前公认的手术指征：

①有明显症状的巨脾，或反复脾梗死。

②需靠输血维持生活的严重贫血，尤其是难治性溶血性贫血。

③顽固性血小板减少，伴明显出血倾向。

④明确的门脉高压症，尤其是曾发生过大量上消化道出血者。血小板偏高及肝功明显异常，特别是血白蛋白显著低下者为手术禁忌证。此外，近几年出现的新化疗药，二氯脱氧腺苷(cladribine，2-cdA)已可有效控制术后急剧进展的肝大及血小板增多症，为脾切除增加了安全性。

　　必须指出，由于巨脾者其脾常和周围组织粘连，局部血管扩张和侧支循环形成、及血运丰富，血小板也常明显减少，加之肝功障碍者还伴凝血异常。故术前需备足量的成分血，手术应由经验丰富的外科医师操作，术中注意避免损伤周围器官，并尽量减少出血，以保障手术的成功。此外，由肝内梗阻或肝静脉血栓形成的门脉高压患者，还应同时行分流术，如脾、肾静脉吻合术，或胃底静脉结扎术。

　　8.骨髓刮除术

骨髓刮除术(bone marrow curettage)是通过外科手术，将骨髓腔的部分纤维组织以机械方式刮除，然后让造血组织进入此空间。20世纪70～80年代有少数病例报告及部分有效的描述，但此后未再见文献报告。这种方法操作复杂，又缺乏令人信服的理论基础，故应谨慎对待。

　　9.异体骨髓移植(Allo-BMT)

已有少数成功的病例报告，且不影响供者造血干细胞的植入。一组40例PMF行Allo-BMT 3年后存活率为60%，4例已存活10年以上。由于适合于移植的病例毕竟较少，加之供者受限，以及较高的移植物抗宿主病(GVHD)的发生率，尚难广泛开展。

　　10.支持疗法

顽固性贫血者，需定期输注压缩红细胞。长期反复输血者同样可因铁负荷过量，而发生血色病。如同时行去铁治疗(如用去铁胺，desferrioxamfine)，通过铁螯合剂的促进幼红细胞转铁蛋白受体的表达，使部分病人输血量可减少。红细胞生成素(EPO)对PMF的贫血无效。顽固性骨痛者，可试用二磷酸盐制剂。

　　二、预后

　　PMF的中数生存期，各家报道不一，自1～15年不等，多数报道为5年左右，5年生存率可达50%以上。临床上存活10年以上者也不少见，将近20%诊断时一般状态差、严重贫血、血小板减少和(或)伴出血倾向、不明原因的发热或消瘦、骨髓病理属纤维化期，以及伴染色体核型异常等，均为不良预后因素。

　　PMF的死因包括感染、出血、血栓形成，及转化为AL。感染性并发症除细菌所致者外，结核病也较常见，且可加重骨髓纤维化，二者可互为因果。AL的转化率为10%～25%，但有报道真正的转化率仅8%。绝大多数转化为AML，仅极少数转化为急性淋巴细胞白血病(ALL)。转化为AL后常对抗白血病药物耐药，治疗反应差，缓解率低，大多在3～6个月内死亡。另有少数病例因严重贫血死于贫血性心脏病、心力衰竭。还有少数死于肾、肝功能衰竭的报告。

　原发性骨髓纤维化预防

　减少或避免有害物质如电离辐射、苯、甲醛的接触。

原发性骨髓纤维化一般护理

　原发性骨髓纤维化护理

　1、避免、排除不良情绪的影响，保持乐观、活泼的心理状态，进行适当的体育活动，增强体质，如缓跑、打太极拳等以通畅气血、调节身心。

　　2、若患有慢粒、骨髓炎、骨结核等疾病者，应积极、耐心、持久、规范地治疗，防止病情进一发展变化，尤其强调应用中医药辨证论治以减轻西药的毒副作用、调补身体，可减少继发髓纤。

原发性骨髓纤维化饮食原则

　原发性骨髓纤维化饮食保健

　骨髓增生异常综合征(MDS)患者注意营养合理调配饮食，对肉类、蛋类、新鲜蔬菜的摄取要全面，不要偏食。在疾病治疗过程中或治疗后，通过饮食调理可避免疾病的进一步发展或复发，而有利于身体康复;生命的维持，必须依赖食物中的各种营养素。MDS患者中最主要的问题是营养合理调配，改善患者的营养是治疗中重要的措施。合理调配MDS患者的饮食，可提高机体抵抗力，对患者的治疗和康复有利。专家提醒MDS患者的饮食调配应注意以下几点：

　　(1)、供给易消化吸收的蛋白质食物，如牛奶、鸡蛋、鱼类、豆制品等，可提高机体抗癌力。其中牛奶和鸡蛋可改善化疗后蛋白质紊乱。

　　(2)、进食适量糖类，补充热量。由于化疗可使其体内的糖代谢遭到破坏，糖原急剧下降，血液中乳酸增多，不能再利用。所以本院血液科提醒患者在化疗期间补充葡萄糖的效果较好，另外宜多吃蜂蜜、米、面、马铃薯等含糖丰富的食物以补充热量。

　　(3)、多吃有抗癌作用的食物，如甲鱼、蘑菇、黑木耳、大蒜、海藻、芥菜及蜂皇浆等食物。

　　(4)宜多吃富含维生素A、B、C、E的食物，如新鲜蔬菜、水果、芝麻油、谷类、豆类以及动物内脏等。维生素A和C有阻止细胞恶变和扩散，增加上皮细胞稳定性的作用;维生素C还可防止化疗损伤的一般症状，并可使白细胞水平上升;维生素E能促进细胞分裂，延迟细胞衰老;维生素B6可促进患者食欲，减轻化疗引起的消化道症状。

　　(5)、进行化疗的患者，宜少量多餐，可进食凉食、冷饮，但脾肾阳虚的患者，则宜食用热性食物。鼓励进食易消化和清淡食物，避免刺激性食物，禁烟酒。特别是化疗期间嘱患者须多饮水，以稀释尿液，防止高浓度尿酸析出而发生结石。

　　(6)、饮食多样化，注意色、香、味、美，以促进患者食欲。因脾胃虚弱，烹调食物多采用蒸、煮、炖的方法，忌食难消化的食品。