葡萄球菌感染疾病病因

一、病因：

　　葡萄球菌为革兰阳性球菌，属于细球菌科、葡萄球菌属，此属现有细菌30余种，其中凝固酶阳性的有八种，主要致病菌为金葡菌;凝固酶阴性的有28种，较常见的致病菌有表葡菌和腐生葡萄球菌(腐葡菌)。此外头葡萄球菌、孔氏葡萄球菌、人葡萄球菌、吕克杜纳西葡萄球菌、解糖葡萄球菌、施氏葡萄球菌、模仿葡萄球菌、华纳葡萄球菌和木糖葡萄球菌等均可致病，但皆属少见。本属细菌直径为0.5～1.5μm，无动力、无芽孢、一般不形成荚膜，在普通培养基生长良好，多数为需氧或兼性厌氧菌，生长最适宜的温度为30～37℃和最适pH7.4～7.5，但在6.5～40℃和pH4.2～9.3均可生长。耐盐性较强，在含10%～15%氯化钠培养基仍能生长。葡萄球菌的基因组包括一条约2800kb的环状染色体、前噬菌体、质粒和转座子。染色体和染色体外的遗传因子均有编码细菌毒力和对抗生素耐药的基因，这些基因可通过染色体外的遗传因子在葡萄球菌不同菌株之间传播，也可向其他革兰阳性球菌传播。葡萄球菌可根据其表型特征如噬菌体溶解、血清反应、生化反应和耐药谱等分型;也可按DNA的特征用DNA指纹图谱、质粒指纹图谱、凝固酶基因型等方法分型。根据表型特征的分型方法与根据DNA特征的分型方法相结合对调查耐药菌流行特征、追踪感染源、传播途径、考察感染控制效果等方面有重要作用。致病葡萄球菌中以金葡菌致病性最强，主要与其产生各种毒素和酶以及某些细菌抗原有关。表葡菌和腐葡菌基本上不产生对人体具毒性的毒素和酶。

　　1.毒素

　　1)溶血素：金葡菌可产生四种不同抗原型的溶血素，α，β，γ和δ，皆可产生完全性溶血。α溶血素尚可损伤血小板、巨噬细胞和白细胞，使血管平滑肌收缩导致局部组织缺血坏死。

　　2)杀白细胞素：杀死白细胞和巨噬细胞或破坏其功能，使细菌被吞噬后仍可在细胞内生长繁殖。

　　3)肠毒素：为产生食物中毒的外毒素，至少有A，B，C1，C2，D和E六种，口服少量即可引起呕吐和腹泻。

　　4)表皮溶解毒素(epidermolytic toxin)：此毒素可使皮肤表皮浅层分裂脱落产生大疱型天疱疮等症状。

　　5)产生中毒性休克综合征的毒素(toxic shock syndrome toxin，TSST)。

　　6)产红疹毒素：为噬菌体Ⅱ组71型金黄色葡萄球菌所产生，临床上有猩红热样皮疹。

　　2.酶

葡萄球菌可产生蛋白酶、脂酶和透明质酸酶等多种酶类，这些酶的致病作用尚不明确，但具破坏组织的作用，可能促进感染向周围组织扩散。此外还有几种酶与致病和耐药有关。

　　1)血浆凝固酶：使血浆中的纤维蛋白原变成纤维蛋白，沉积于菌体表面，阻碍吞噬细胞的吞噬作用，并有利于感染性血栓的形成。

　　2)β内酰胺酶：灭活β内酰胺类抗生素。

　　3)透明质酸酶：此酶可水解人体结缔组织细胞间的基质-透明质酸，使感染扩散。

　　4)溶脂酶：金葡菌可产生数种溶脂酶，作用于血浆及皮肤表面的脂肪及油质，有利于细菌侵入人的皮肤及皮下组织。

　　5)其他：尚有葡萄球菌激酶、过氧化氢酶、溶纤维蛋白酶等。

　　3.细胞抗原

　　1)荚膜抗原：金葡菌的某些菌株有明显荚膜，使毒力增加，机体可产生相应抗体。蛋白A(protein A，凝集原agglutinogen A)是金葡菌细胞壁的组成部分，存在于90%的金葡菌。蛋白A可与IgG的Fc片段结合，具有抗调理素(antiopsonin)作用和抗吞噬作用的功能。

　　2)细胞壁壁酸：为一种特异性抗原，金葡菌、表葡菌和腐葡菌的壁酸组成成分不同。

　　4.毒力基因的调控

金葡菌的毒力基因调控极为复杂，受多种环境因素和细菌产物的影响。目前研究较多的是agr基因和sar基因，这两个基因可以上调细菌分泌蛋白的表达，减少细胞壁相关蛋白的合成。葡萄球菌的耐药性：葡萄球菌是耐药性最强的病原菌之一，该属细菌具备几乎所有目前所知的耐药机制，可对除万古霉素和去甲万古霉素以外的所有抗菌药物发生耐药。

　　1)耐药变迁：

20世纪60年代以前青霉素曾是治疗葡萄球菌最有效的抗生素，目前上海和北京地区临床分离的葡萄球菌中约90%由于产生β-内酰胺酶(青霉素酶)而对青霉素耐药，这些菌株一般对苯唑西林、甲氧西林、多数头孢菌素以及β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂敏感。60年代初发现的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)对所有β-内酰胺类均耐药，80年代庆大霉素还是治疗MRSA感染的有效药物，目前MRSA对庆大霉素的耐药率已经超过50%。80年代末葡萄球菌对氟喹诺酮类高度敏感，曾作为治疗MRSA感染的保留用药，但现在80%以上的MRSA和MRSE对氟喹诺酮类耐药。1996年，首株万古霉素中介的金葡菌被分离到，其MIC为8～16μg/ml，虽然目前国内尚未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌，但国外已报告2株对万古霉素耐药的葡萄球菌。表葡菌的耐药现象亦甚严重，医院外分离的表葡菌产β-内酰胺酶者>80%，此耐药机制也为质粒所控制。腐葡菌产酶菌株较少，产酶量亦少。各种凝固酶阴性葡萄球菌，皆可对甲氧西林耐药。医院内分离的表葡菌中有30%～50%的菌株对甲氧西林耐药，同时也对青霉素、庆大霉素或其他氨基糖苷类、红霉素、克林霉素耐药，其耐药谱与金葡菌相似。

　　2)耐药机制：

　　①产生灭活酶和修饰酶：葡萄球菌产生的青霉素酶可破坏多种青霉素类抗生素，产酶量高的某些菌株可表现为对苯唑西林耐药。产生氨基糖苷类修饰酶可灭活氨基糖苷类，使菌株表现为对氨基糖苷类耐药。葡萄球菌还可产生乙酰转移酶灭活氯霉素而对其耐药。

　　②靶位改变：青霉素结合蛋白(penicillin binding protein，PBP)是参与葡萄球菌细胞壁合成的转肽酶，β-内酰胺类抗生素与其结合可破坏细胞壁合成。葡萄球菌有四种PBP都与β-内酰胺类抗生素有良好的亲和力;但甲氧西林耐药葡萄球菌的染色体上的mecA基因，可编码产生一种新的青霉素结合蛋白PBP2a(PBP2a)，PBP2a与β-内酰胺类抗生素的亲和力很低，能在高浓度β-内酰胺类环境中维持细菌的胞壁合成，使细菌表现为耐药。耐甲氧西林金葡菌和耐甲氧西林表葡菌分别简称为MRSA和MRSE，其耐药机制相同，这些耐药菌除对甲氧西林耐药外，对所有青霉素类、头孢菌素类和其他β-内酰胺类抗生素均耐药，同时对喹诺酮类、四环素类、某些氨基糖苷类抗生素、氯霉素、红霉素、林可霉素耐药率也很高(>50%);对利福平、库马霉素(coumamycin，又称香豆霉素)、磷霉素、某些氨基糖苷类抗生素(阿米卡星、奈替米星等)敏感率相对较高。近年来耐甲氧西林葡萄球菌在临床分离葡萄球菌中的比例有增多趋势。MRSA对万古霉素敏感性下降机制比较复杂，它并不具备万古霉素耐药基因van A、van B和van C，推测其耐药机制可能与细菌细胞壁合成亢进有关。研究发现：该菌株的细胞壁比同类菌株厚1倍，PBPS较正常高3倍，胞间质前体产量也增加3倍，这三个特点造成细菌对万古霉素的耐受力增加。DNA旋转酶靶位改变和拓扑异构酶Ⅳ变异是葡萄球菌对喹诺酮类耐药的主要机制。此外，葡萄球菌还可改变磺胺药等叶酸抑制剂、利福平、莫匹罗星、大环内酯类和林可霉素类等的作用靶位而对这些抗菌药耐药。

　　③外排作用：葡萄球菌可排出胞内的四环素类、大环内酯类和克林霉素而对这些药物耐药。

　　二、发病机制：

　　金葡菌虽可产生很多毒素和酶，并引起各种感染。但严格地讲，该菌与表葡菌、腐葡菌一样，仍是一个在寄生部位营共生的条件菌，在人体防御免疫功能健全的情况下不足为害。即使细菌越出寄生范围侵入深部组织，也可被白细胞、巨噬细胞、血清中特异和非特异因子等所吞噬杀灭，或被局限于分散的区域中形成典型脓肿。但若存在免疫功能低下(如颗粒细胞缺乏、严重基础疾病)或皮肤黏膜屏障破坏(如皮肤损伤、介入性医疗措施)的情况，则可能导致严重的金葡菌感染。此时，细菌从寄殖部位接种到受损的皮肤黏膜引起皮肤软组织局部感染如疖肿等，感染局部扩散造成痈、蜂窝织炎、脓疱疮或伤口感染，细菌还可进入血液，向远端器官播散，发生败血症、细菌性心内膜炎、骨髓炎、肾痈、脓毒性关节炎、硬膜外脓肿等。即使细菌不侵入血流，细菌毒素也可以引起局部和全身的疾病表现或综合征，如中毒性休克综合征、烫伤样皮肤综合征和肠毒素性胃肠炎。金葡菌的许多毒素如TSST1、Ses是为不需呈递抗原细胞处理的超抗原，这些超抗原可以刺激如IL-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α(TNFα)等细胞因子的大量释放，从而导致系统性炎症反应综合征(SIRS)，最终引起感染性休克的发生。凝固酶阴性葡萄球菌主要是条件致病菌，其致病与免疫力低下和异物植入相关。异物的存在严重损害吞噬细胞的功能，静脉内导管等异物迅速被纤维蛋白原、纤连蛋白等血清成分包裹，这些血清成分通过细菌表面成分识别黏附分子使葡萄球菌黏附，并产生糖萼(多糖蛋白质复合物，glycocalyx)进一步巩固细菌黏附、寄殖。医院获得的心内膜炎常常与静脉内导管有关，长期留置导管导致心内膜炎的情况类似心内膜炎的动物模型，心导管损伤心脏瓣膜表面，在瓣膜上形成非细菌性血栓，导致细菌黏附感染。

葡萄球菌感染一般治疗

　　葡萄球菌感染西医治疗

一、治疗：

1.一般治疗：

及时诊断，及早应用适宜的抗菌药物，为治疗严重葡萄球菌感染获得成功的主要关键。除抗菌药物外，还应重视提高人体免疫功能，纠正水、电解质紊乱，抢救感染性休克和保护心、肺、肾、肝等重要脏器功能等综合措施。肾上腺皮质激素是否采用，必须充分权衡其利弊后而决定，除非有严重毒血症，并与有效抗菌药物合用，一般以不用为妥，人血丙种球蛋白(丙种球蛋白)适用于低球蛋白血症等抗体缺陷性疾病患者。

　　2.外科处理：

脓液的充分引流，常是处理某些伴有脓肿的葡萄球菌感染的先决条件。疖、甲沟炎、睑腺炎等表浅感染，在自行穿破或切开排脓后即迅速痊愈，一般无需抗菌药物。皮下深部脓肿或骨髓炎有脓肿形成时则须切开引流，肺脓肿可采取体位引流，这些感染均须加用抗菌药物治疗。多房性肝脓肿主要依靠药物治疗，单房较大脓肿则在内科药物治疗效果不满意时，考虑外科引流。人工心脏瓣膜或静脉插管伴有葡萄球菌感染时，必须更换瓣膜或拔除插管，单用抗菌药物常不能控制感染。急性金葡菌心内膜炎的内科治疗疗效不佳，反复出现栓塞或发生急性心力衰竭者均为手术指征。

　　3.抗菌治疗：

葡萄球菌感染患者有全身症状或局部病灶呈迅速发展的趋势时，应立即采用积极的抗菌治疗。

　　(1)应用于葡萄球菌感染的抗菌药物通常有下列几种：

　　①β-内酰类：包括青霉素类、头孢菌素类、亚胺培南;

　　②糖肽类万古霉素、杆菌肽、替考拉宁等;

　　③红霉素等大环内类抗生素;

　　④林可霉素和克林霉素;

　　⑤氨基糖苷类生素如庆大霉素、阿米卡星、奈替米星;

　　⑥利福霉素类如利福平;

　　⑦喹诺酮类如环丙沙星等;

　　⑧半合成四环素类如多西环素、米诺环素等;

　　⑨磺胺甲？唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲唑);

　　⑩其他如氯霉素、磷霉素等。国内选用较多的有苯唑西林、氯唑西林、万古霉素、红霉素、庆大霉素、利福平、磷霉素等。利福平虽对金葡菌具高度杀菌活性，但单独应用时致病菌易产生耐药性，且仅可口服给药，故一般作为辅助药物。克林霉素对金葡菌具较强的抗菌活性，但对表葡菌的作用则较差。以往认为该药易引起假膜性肠炎而应用者较少，这一错误看法现已基本纠正，因任何导致肠道菌群失调的药物均可引起假膜性肠炎。氨基糖苷类药物的毒性一般较大，有效量与中毒量比较接近，应用时宜严密注意患者的听力和肾脏情况，并多次测定血药峰浓度和谷浓度。万古霉素(去甲万古霉素)对金葡菌及凝固酶阴性菌株均有强大的杀菌活性，且临床效果卓著，特别在细菌对β-内酰胺类耐药或患者对青霉素类过敏时尤有应用指征。该药能穿入大多数组织，故也可应用于葡萄球菌脑膜炎。该药最大的缺点为对肾和耳有一定毒性，故在患者肾功能减退时慎用，并需有血药浓度的检测和监护。磷霉素的毒性小，可于静脉内大量用药，对各种葡萄球菌均具抗菌活性，且可进入各种组织和脑脊液中，国内外均有以该药治疗金葡菌脑膜炎获得成功的报告。但细菌易对磷霉素产生耐药，故用该药治疗严重金葡菌感染时宜与氨基糖苷类如庆大霉素或耐酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林等合用。

　　(2)自1996年在日本首次发现对万古霉素中介的金葡菌，其后包括我国香港地区在内的世界各地均有发现金葡菌对万古霉素敏感度降低的情况。

但国外已出现2株耐万古霉素的MRSA。近年来针对革兰阳性菌的新型抗生素不断问世，业已在对葡萄球菌治疗上取得了良好的效果，因国内尚未上市，这里仅做简单介绍：

　　①唑烷酮类(oxazolidine)：代表药物为利奈唑烷(linezolid，zyvox)，该药比其他药物在蛋白质合成的较早阶段起作用，具有较少的交叉抵抗力，用于对付难以治疗的革兰阳性菌感染，对革兰阴性菌无抗菌作用，其对葡萄球菌的疗效较万古霉素好。

　　②链阳菌素类：本品含有两个普那霉素(pristimamycin)的半合成衍生物，可与细菌70S核糖体的50S亚基不可逆地结合，从而抑制细菌蛋白质的合成。本药适用于革兰阳性菌引起的且使用其他药物治疗无效的皮肤和软组织感染，以及医院内获得性肺炎及粪肠球菌引起的感染。对葡萄球菌的清除率达70%以上。

　　③其他：如脂肽类抗生素、大环内酯类(ketone)抗生素均为有前途的治疗难治性金葡菌感染的药物，目前正在进行临床试验。凝固酶阴性葡萄球菌和金葡菌的治疗原则相同，经验性治疗和针对已知病原菌的治疗，两者选用的抗菌药物也相似。

　　A.经验性治疗：应根据不同地区各感染部位分离菌中葡萄球菌所占的比例，结合临床表现判断葡萄球菌感染的可能性，根据近期分离葡萄球菌的药敏谱选用抗菌药物。目前各地报道对青霉素敏感的葡萄球菌<5%，对甲氧西林敏感的菌株<50%。所以对于院外感染考虑可能为葡萄球菌所致时，不宜选用青霉素，应选用苯唑西林和头孢唑林、头孢噻吩等第一代头孢菌素;若效果不好，可考虑换用万古霉素治疗，或者考虑感染为其他病原菌所致。对于耐甲氧西林葡萄球菌占葡萄球菌分离株80%以上单位的住院患者，若怀疑葡萄球菌感染，首选万古霉素治疗。

　　对各种类型的葡萄球菌感染，可视病情轻重选用药物，对严重金葡菌感染如败血症、心内膜炎、肺炎等宜联合应用抗菌药物，疗程一般宜长，(败血症、脑膜炎等的疗程为3周以上，心内膜炎的疗程更需延长为4～6周;如应用的药物为万古霉素，则疗程一般不宜超过2周)，可采用较大剂量的杀菌剂如β内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素等，均应静脉给药。克林霉素、林可霉素、利福平、磷霉素等可作为辅助或联合用药。对脑膜炎患者，为保证脑脊液中能达到有效浓度，应选用能透过血-脑屏障的抗菌药物如氯霉素、青霉素类、头孢他啶和头孢曲松等第三代头孢菌素等。骨关节感染应选用克林霉素、林可霉素、磷霉素、青霉素类、头孢菌素类等。

　　皮肤感染有发展趋势或伴全身症状，尤其是伴毒血症症状者可选用青霉素类(如苯唑西林、氯唑西林等)、第一代头孢菌素注射给药。金葡菌食物中毒一般无需采用抗菌药物。在经验治疗过程中，应尽各种可能获得病原菌，并根据其药敏情况及时修改治疗方案。

　　B.针对性治疗：培养获得并确认病原菌为葡萄球菌时，应根据其药敏结果选药。

　　a.产青霉素酶金黄色葡萄球菌：可采用耐酶青霉素(苯唑西林、氯唑西林等)、头孢菌素(宜选用第一代头孢菌素)、万古霉素、喹诺酮类、利福平、氨基糖苷类、红霉素等大环内酯类、林可霉素和克林霉素等抗菌药物。产酶株也可对青霉素敏感(MIC小于0.25mg/L)，但酶产量可因药物的诱导而增加，从而导致治疗失败，故仍不宜选用。

　　b.MRSA：最好选用万古霉素、亚胺培南和替考拉宁。对危及生命的严重感染，万古霉素应列为首选药物，国产的去甲万古霉素的化学结构与万古霉素相似。万古霉素剂量为30mg/(kg·d)，分2次或3次静脉滴注。有条件者应进行药物浓度监测，安全浓度范围为20mg/L以下。

　　替考拉宁的抗菌活性与万古霉素相仿，但毒性作用明显小于万古霉素，唯价格较为昂贵。万古霉素与利福平合用可提高疗效。但两者联合应用不应作为治疗常规，仅限于严重全身感染单独应用万古霉素失败者。根据药物敏感结果也可选用某些氨基糖苷类抗生素。利福平和褐霉素对MRSA有较强的抗菌活性，但细菌对两者易产生耐药性，不能单独使用。有人采用环丝氨酸治疗MRSA感染，但其毒性大，且为二线抗结核药，应控制使用。库马霉素尚未用于临床。如莫西沙星等第四代喹诺酮类药物对MRSA在体外有良好抗菌作用，但临床疗效尚有待更多的观察。磷霉素也可作为治疗MRSA感染的辅助药物。

　　MRSA健康带菌者的发生率低，带菌时间一般较短，但发生感染的机会较多，尤其是烧伤患者的感染率更高。因此，烧伤患者一旦发现有MRSA寄殖，应立即予以治疗，采用利福平(1200mg/d)与磺胺甲？唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲唑)合用，疗程5天。

　　C.凝固酶阴性葡萄球菌感染的药物选择：表葡菌对很多抗菌药物具耐药性，由表葡菌所致的严重感染，如败血症、心内膜炎等首先选用万古霉素(或去甲万古霉素)，亦可选用耐酶青霉素、第一代头孢菌素、环丙沙星、亚胺培南、氨基糖苷类等抗菌药物，但一般应根据药物敏感试验结果选用药物。

　　4.带菌者的处理：

金葡菌的带菌状态一般不易清除，局部应用新霉素、杆菌肽等，仅可使70%左右的鼻腔带菌者暂时转为阴性，自身菌苗的应用效果也不理想。对带菌者的处理可考虑以下措施：

　　(1)鼻腔有金葡菌者，如本人不发生皮肤感染，可不作任何处理，但不要接触易感患者，检查患者前后必须加强洗手;

　　(2)鼻腔带菌者如反复出现皮肤感染，除不接触易感患者外，尚需进行局部用药或自身菌苗注射;

　　(3)患者手术前发现为金葡菌带菌者，应于术前进行局部用药7天;

　　(4)外科医师如为鼻腔带菌者，为患者施行手术前应进行局部抗菌药物治疗;

　　(5)新生儿室工作人员如有带菌，除进行局部用药外，应暂时调换工作。

　　二、预后：

　　除败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎，TSS等外，无并发症的葡萄球菌皮肤和软组织感染、食物中毒、骨髓炎、尿路感染等的预后均属良好。金葡菌食物中毒虽发病急骤，吐、泻剧烈，但恢复也快。自对金葡菌有效的抗菌药物应用以来，慢性骨髓炎伴窦道形成的病例已属罕见。表葡菌和腐葡菌所致的尿路感染很少成为治疗上的难题。烫伤样皮肤综合征的病势虽较凶险，但大多数患儿经处理后顺利恢复。葡萄球菌败血症、心内膜炎、脑膜炎和肺炎的预后则较差，虽在有效药物的治疗下，其病死率仍然较高。

　　葡萄球菌败血症的病死率为30%左右(10%～50%)，心内膜炎的病死率为26%，以年老者的预后为差，有并发症如心力衰竭、栓塞、尿毒症或瓣膜破坏明显等者，其病死率约40%，远较无并发症者(12%)为高。金葡菌脑膜炎的病死率，据一组52例的统计为51.9%。金葡菌肺炎的病死率则为15%～20%，幼儿和老年患者的预后较差。TSS的病死率约为10%。

　　血清杀菌效价测定(以患者的病原菌为测试菌)对判断预后和指导治疗有重要价值，效价在1∶8以上者指示预后良好和用药恰当，在1∶4以下者提示预后较差，宜对抗菌药物的种类和剂量进行调整。

　　葡萄球菌感染预防

一、预防：

　　1.为了防止葡萄球菌感染的发生和流行，应注意下列各点：

　　①加强劳动保护，保持皮肤的清洁和完整，避免发生创伤;

　　②及时有效治疗葡萄球菌感染患者，合理治疗带菌者，以去除和减少感染源;

　　③严格执行新生儿室，烧伤病房，外科病房等的消毒隔离措施，切断传播途径;

　　④积极治疗或控制慢性疾病如糖尿病，血液病，肝硬化等，特别是伴有粒细胞减少者，并纠正各种免疫缺陷，保护易感人群，抗葡萄球菌菌苗能改善细胞吞噬作用和葡萄球菌感染模型的生存率，可能有利于预防葡萄球菌感染。

葡萄球菌感染一般护理

　　葡萄球菌感染护理

一、护理：

　　保持心情舒畅，有乐观、豁达的精神、坚强战胜疾病的信心。

　　注意保持充足的睡眠，避免过度劳累，注意劳逸结合，注意生活的规律性。

　　合理饮食，饮食宜清淡，忌辛辣刺激性食物，忌发物，忌烟酒。

葡萄球菌感染饮食原则

　　葡萄球菌感染饮食保健

一、饮食保健：

　　忌吃辛辣、刺激的食物。