一、发病原因

　　大疱性表皮松解症依其透射电镜下水疱形成的水平可分为3大类。真皮-表皮交界区内编码蛋白的不同基因突变提供了临床上不同亚型间表现不同的分子基础。单纯型大疱性表皮松解症的表皮松解水平在基底细胞层，是基底细胞角质蛋白基因KRT5和KRTl4突变的结果。交界型大疱性表皮松解症的组织松解发生在真皮表皮基底膜的透明带水平，超微结构显示半桥粒锚细丝复合体异常，其编码锚细丝蛋白·层粘连蛋白5(1aminin)的3个多肽α3、β3和γ2的基因发生特异突变。另外，在交界型大疱性表皮松解症的亚型中发现编码半桥粒组成成分的基因突变，包括编码α6β4整合素β4亚单位基因的突变和编码18OkDa的大疱性类天疱疮抗原BPAG2，也称Ⅶ型胶原基因的突变。营养不良型大疱性表皮松解症的组织松解发生在致密带下锚原纤维水平，目前只发现Ⅶ型胶原基因(COL7A1)突变。

　　二、发病机制

　　疾病的分子病理生理学 ;角蛋白多肽的突变位点与单纯性大疱性表皮松解症的严重性之间有密切关系。D-M型角蛋白突变位于多肽中央螺旋杆区的氨基(1A)或羟基(2B)端，K型突变的位置较倾向于杆区的中央部分，w-c型突变位置经常或者位于杆区的非螺旋连接(L12)区，或位K5的前端。

　 　1.单纯型大疱性表皮松解症(Epidermolysis bullosa simplex，EBS)遗传学基础

单纯型大疱性表皮松解症患者角蛋白K5及K14基因的分析，发现了角蛋白三种主要亚型的突变。功能研究显示这些突变导致了，疾病。此病基因定位于染色体12qll～q13或17q12～q21，角蛋白K5和K14分别位于两个位点。因此，单纯型大疱性表皮松解症是因特异性基本角蛋白基因缺陷引起。已报道的大多数病例存在这两角蛋白基因编码区的点突变。然而，基因缺陷也可能位于K5和K14基因以外。最近发现，伴有肌营养小良的单纯性大疱性表皮松解症与一种角蛋白丝相关蛋白(plectin)突变相关。因为角蛋白基因及转录产物长度(1.8～2.1kDa)较小，单纯型大疱性表皮松解症患者角蛋白突变的筛查大多由DNA测序来实施。特别是当可进行皮肤活检.角质形成细胞培养及mRNA提取时。如果一种抗体被用于诊断和分析，那么针对角蛋白多肽关键区域的一组抗体的产生可有利于将来的诊断。此外，随着形态-敏感胶电泳(CSGE)等方法的引入，可对DNA单个碱基的改变做出快速检测。对角蛋白基因突变的筛查现存也可变得更加简易了。此方法在涉及大量患者标本筛查时尤其有用。它也消除了对整条基冈或转录基因测序的需要。

　　2.营养不良型大疱性表皮松解症(dystrophic)遗传学基础

在正常皮肤，Ⅶ型胶原分了形成反向二聚体，通过重叠的羧基末端连接起来。这种联结通过链内的二硫键加强。这种稳固的Ⅶ型胶原分子侧向聚集形成锚原纤维。这样，Ⅶ型胶原合成后，进一步装配成锚原纤维。因此，在转录或翻译水平影响Ⅶ型胶原合成或干扰其超分子装配成锚原纤维的突变都可表现为营养不良型大疱性表皮松解症。

　　对于HS-RDEB，目前发现患者Ⅶ型胶原的两个等位基因的提前终止密码子(PTC)的突变基因有低水平表达，但翻译的蛋白在其羧基末端被截断，不能装配成锚原纤维。这种与HS-RIDEB超微结构中完全缺乏锚原纤维的改变一致，这也可解释此型的特点皮肤极度脆弱。在轻型RDEB，等位基因可以编码全长的Ⅶ型胶原多肽，但常发生错义突变从而改变了蛋白质的空间构象，因此影响了锚原纤维装配。

　　目前检测到显性遗传型大疱性表皮松解症的突变是发生在胶原分子内以重复Gly-X-Y氨基酸序列为特征的结构域的甘氨酸残基替代。甘氨酸替代使胶原三环结构不稳定，干扰了其分泌，并且使其易于在胞外降解。因此，甘氨酸替代的作用是在翻译后水平。由于Ⅶ型胶原是由三个相同的α1(Ⅶ)多肽组成的同质二聚体，则1/8的三环分子是正常的。因此口可形成一些正常的锚原纤维，这与超微结构观察到的细锚原纤维和DDEB相对较轻的临床表现一致。除了经典的DDEB型外，两种临床亚型(胫前营养不良型大疱性表皮松解症和Bart综合征)中存在甘氨酸替代突变。

　　3.交界型大疱性表皮松解症(JEB)遗传学基础

与前两型大疱性表皮松解症中观察到的基因纯合性不同，交界型大疱性表皮松解症显示很高程度的基因杂合性，目前认为至少六个不同的基因与其发病有关。在交界型大疱性表皮松解症(JEB)，水疱发生在真皮表皮交界的基底膜内，即透明带或重叠的半桥粒水平。电镜下，观察到半桥粒锚丝复合体区有异常。对大量致死性和非致性交界型大疱性表皮松解症患者的研究发现，编码锚细丝蛋白-层粘连蛋白5的3个组成多肽α3、β3和β2的3个基因发生特异突变。最近，在交界型大疱性表皮松解症的一些亚型中检测到编码半桥粒其他成分的基因发生突变。例如，在一个大疱性表皮松解症合并幽门闭锁患者身上检测到编码表皮细胞特异性整合素α6、β4的亚单位β4的基因突变。交界型大疱性表皮松解症中，临床表现较轻的全身性营养不良性良性大疱性表皮松解症的患者显示编码180kDa的大疱性类天疱疮抗原2(BPAG2，亦称为XⅦ型胶原)的基因突变。日前对交界型大疱性表皮松解症分子基础的认识强调半桥粒一锚细丝复合体的复杂性和在发病中的作用。

　　Herlitz型交界型大疱性表皮松解症，突变检测显示层粘连蛋白5每个基因均有突变(LAMA3、LAMB3和LAMC3，3个基因分别编码α3、β3和γ2链)。发现大多数突变发生于LAMB3基因，存在着导致突变的两个热点区，即R42x和R635x。同时目前发现的所有突变均导致提前终止密码子的产生，从而通过反义介导的mRNA降解机制使相应的mRNA转录降至很低水平。非Herlitz型交界型大疱性表皮松解症也有层粘连蛋白5基因的突变。在某些病例，层粘连蛋白5基因的其中一个基因的突变是提前终止密码。然而，其他的基因突变是错义突变或框架内外显子跳跃突变，在这些病例中发现两个区域基因突变。这些研究显示带完整羧基末端的全长多肽能装配成三维分子。三维结构分子在锚细丝中有一定作用。

　　有一些患者的大疱发生在半桥粒内及其周同并且依其组织的超微结构的分类和临床病情严重程度被认为“假交界型”。半桥粒(HD)的主要组成成分主要是命名为HDl～HD5的多肽。这些多从的异常很可能是交界型大疱性表皮松解症这些亚型的原因。根据超微结构的变化，在半桥粒水平发牛水疱的大疱性表皮松解症患者至少可分为3类。其临床表现不同于任何一类经典的大疱性表皮松解症。它们是全身营养不良性良性大疱性表皮松解症(GABEB)、伴幽门闭锁的大疱性表皮松解症(PA-JEB)和伴肌营养不良性大疱性表皮松解症(EB/MD)。在非致死性大疱性表皮松解症的特殊亚型即全身性营养不良性良性大疱性表皮松解症中，发现BPAG2基因发生突变。非致死性交界型大疱性表皮松解症的另一罕见亚型的特点为幽门狭窄和皮肤起疱为其首发症状，它是β整合素基冈的突变的结果。

大疱性表皮松解一般治疗

大疱性表皮松解西医治疗

　　一、治疗

　　尽管遗传学基础已被阐明，但仍无有效的治疗。最有效的方法是咨询和预防。本病的治疗主要针对其继发感染，原则为精心护理，保护局部，避免外伤、摩擦、受热，防止继发感染。生活在凉快的环境中并避免高温对一些患者是有益的。因为在出生时或婴儿早期发病，大多由创伤引起，对患儿的护理是困难的，例如避免引起创伤的活动。

　　可选用维生素E100mg，3次/d和枸橼酸钠2g，3次/d。严重患者特别足致死型患者，可应用皮质类固醇激素，新生儿开始剂量为140mg/d，分数次服用。苯妥英钠是治疗营养不良性大疱性表皮松解症有希望的药物，该药能抑制皮肤的胶原酶，初用5mg/(kg·d)，分数次服，逐渐加量到8mg/(kg·d)，半年后减为6mg/(kg·d)，1年后改为1天量隔天服。

　　抗生素可用于预防或控制继发感染。严重患者特别是致死型，贫血严重者，常需输血或其他支持疗法。

　　基因治疗 单纯型大疱性表皮松解症多为常染色体显性遗传，使基因治疗更加困难，因为突变体等位基因的表达必须是隐性的。目前的方法是通过同源重组技术去除患者的缺陷等位基因。尽管用患者的活检皮肤做基底角质形成细胞培养是可行的，但同源重组频率极低。

　　准确地了解致病突变基因和在mRNA、蛋白水平这些突变引起的功能改变是开发用基因治疗营养不良型大疱性表皮松解症的必要前提。可以相信数型大疱性表皮松解症是基因治疗的可行性对象，包括RDEB。然而，由于Ⅶ型胶原的mRNA分子大(大于9.2kb)，常规的通过病毒转导把野生型cDNA导入患者的角质形成细胞很不易成功。因此，已经寻求其他办法，包括通过生物溶解颗粒导弹方法(biolistic particle bombardment)直接把遗传物质导入皮肤细胞;通过口标性转拼使用核酶介导的突变mDNA修复和应用嵌合的RNA/DNA寡核苷酸进行靶基因校正。这样，阐明不同型大疱性表皮松解症的基因基础为将来用基因治疗方法治疗这些致残性皮肤病奠定了必要的基础。数种较轻亚型的交界型大疱性表皮松解症也是基因治疗的可行性对象，包括非致死型交界型大疱性表皮松解症如GABEB。将来，向患者角质形成细胞内用体外和体内方法导入相对小的野生型cDNA(BPAG2和ITCB)很可能要比大一点的mRNA易成功。

　　二、预后

　　1.单纯型大疱性表皮松解症(EBS)，尽管一些患者水疱非常严重，但很少危及生命。因为局限性皮肤屏障功能丧失，易于继发感染。疱疹样大疱性表皮松解症是最严重的一型，因为水疱裂隙位于表皮内，愈后不留瘢痕。指(趾)甲可能脱失，但通常可再生。

　　2.营养不良型大疱性表皮松解症的隐性遗传型临床表现多样。严重型损害具致残性，称为Hallopeau-Siemens(TTS-RDEB)型。ITS-RDEB最严重的合并症是在慢性糜烂区域发展为鳞状细胞癌。高于50%的TTS-RDEB患者在30岁左右时发展为此癌，许多死于癌转移。Bart综合征为DDEB的临床亚型预后较好。

　　3.交界型大疱性表皮松解症(JEB)的Herlitz型，又称为致死型和gravis型，常不能存活过婴儿期，40%多在出生后l年内夭折。是所有大疱性表皮松解症中最严重的一型。

大疱性表皮松解辨证论治

大疱性表皮松解中医治疗

　　(1)脾虚湿盛型

　　治法：健脾除湿，利水消肿。方用健脾除湿汤加减。

　　白术10g、茯苓10乩枳壳10g、车前子10g、泽泻10g、茵陈10g、薏米15g、陈皮10g、竹叶6g、灯心2g、冬瓜皮lOg。

　　气虚明显者加党参，有继发感染者加蒲公英、银花。也可服用人参健脾丸。

　　(2)脾肾阳虚型

　　治法：宜温补脾肾，益气养血。

　　方用党参lOg、黄芪10g、茯苓10g、白术10g、阿胶lOg、菟丝子10g、巴戟天10g、桂枝10g、肉桂l～2g、熟地10g、当归lOg。

　　也可服用补中益气丸加四神丸或服全鹿丸。

　　(3)局部治疗

　　①地愉油：取牛地榆适量油炸去渣，可外涂患处或制成消毒油纱布每天换药1次。

　　②清凉膏(赵炳南方)：当归 30g，紫草6g，大黄面5g，香油300g，黄蜡120g。当归、紫草浸入香油3天后，用微火熬至焦黄，离火滤清，入黄蜡加火熔匀，等冷后加大黄面搅匀成膏，外敷患处。本方具有清热解毒，凉血止痛功效。

　　③祛湿散、甘草油(赵炳南方)调为糊状外敷。祛湿散由川黄连、川黄柏各24g，黄芩144g，槟榔96g组成，共为细末备用，甘草油为甘草30g，香油300g，油炸去渣即成。

　　④紫草油外敷：由紫草、忍冬藤、白芷、冰片、芝麻油组成。

　　⑤石珍散《外科正宗》外用：煅石膏、轻粉各30g，青、黄柏末各lOg，共研细粉备用。局部用甘草煎水外洗后，将药粉撒于创面，有止痛收敛作用。

大疱性表皮松解预防

　　保持良好的心态非常重要，保持心情舒畅，有乐观、豁达的精神、坚强战胜疾病的信心。

大疱性表皮松解一般护理

大疱性表皮松解护理

　　当的营养供给，在如今的生活条件下，不宜过多强调高糖、高蛋白、高维生素及低脂肪饮食。但营养的搭配要平衡，荤素搭配，多吃蔬菜、水果、肉类、蛋奶类等，其摄入量依人的胖瘦来决定，严禁烟酒。

大疱性表皮松解饮食原则

大疱性表皮松解饮食

　　饮食宜清淡少油腻，既满足营养的需要，又能增进食欲。可供给白米粥、小米粥、小豆粥、配合甜酱菜、大头菜、榨菜或豆腐乳等小菜，以清淡、爽口为宜。注意饮食卫生，不吃发霉的粮食及其制品，不吃腌制的食物，不吃病死禽畜。不吃烟熏、火烤、烧焦、油炸的食物，不吃过期或可能受真菌毒素污染的食物。